Фіцджеральд народився 24 вересня 1896 року в місті Сент-Пол, штат Міннесота, в забезпеченій католицькій ірландській сім`ї.
Майбутній письменник навчався в престижних навчальних закладах - в Академії Сент-Пола, в Newman School і в Прінстонському університеті. Під час навчання в Прінстоні Френсіс Скотт Фіцджеральд грав в університетській футбольній команді, писав оповідання і п`єси, які нерідко перемагали в університетських конкурсах.

У 1917 році, незадовго до випускних іспитів, Фіцджеральд пішов добровольцем до армії. В армії він зробив кар`єру і дослужився до ад`ютанта командира 17-ї піхотної бригади генерала Дж. А. Райана. Фактично він виконував обов`язки секретаря генерала. У 1919 році Фіцджеральд демобілізувався, деякий час працював рекламним агентом в Нью-Йорку.
Ще під час служби в армії він познайомився з Зельдою Сейр, що походила з багатої і поважної родини (вона була дочкою судді штату Алабама) міста Монтгомері, і вважалася красунею і однією з найбільш завидних наречених штату. Саме з нею пов`язана вся подальша біографія і творчість Фіцджеральда. Зельду не раз називали «блискучим прототипом героїнь його романів».

Перші заручини Фіцджеральда і Сейр виявилися невдалими, оскільки сім`я Сейр була проти шлюбу. На той момент у Фіцджеральда не було постійної роботи і постійного заробітку. Єдиним шансом одружитися на Зельді був літературний успіх. Фіцджеральд відправився в Нью-Йорк, де влаштувався літературним співробітником в рекламне агентство. Він не залишає спроб домогтися літературного визнання і пише розповіді, п`єси і вірші, які відсилає в різні видання. Його перші літературні спроби виявляються невдалими і рукописи повертають. Фіцджеральд глибоко переживав невдачі, почав випивати, кинув роботу і йому довелося повернутися до батьків. У будинку батьків Фіцджеральд сідає переробляти рукопис роману «Романтичний егоїст», яку до цього вже відмовилися публікувати.
Цей роман виходить 26 березня 1920 року під назвою «По цей бік раю». Роман відразу приносить Фицджеральду успіх. 3 квітня 1920 року відбулося вінчання Френсіса Скотта і Зельди, що послужила прототипом героїні роману Розалінди. Популярність роману відкриває Фицджеральду дорогу в світ великої літератури: його твори починають друкувати в престижних журналах і газетах. Крім популярності виріс достаток письменника, що дозволило йому і Зельді вести шикарний спосіб життя. Незабаром їх стали називати королем і королевою свого покоління.

За першою книгою в 1922 році опублікований другий роман Фіцджеральда «Прекрасні, але приречені», що описує болісний шлюб двох обдарованих і привабливих представників артистичної богеми. Виходить також збірка оповідань «Казки століття джазу».
У 1924 році Фіцджеральд їде в Європу, спочатку до Італії, потім до Франції. Живучи в Парижі, він знайомиться там з Е. Хемінгуеєм. Саме в Парижі Фіцджеральд закінчує і публікує роман «Великий Гетсбі» - роман, який багато критиків, та й сам Фіцджеральд, вважають шедевром американської літератури того періоду, символом «епохи джазу». У 1926 році виходить збірка оповідань «Всі ці сумні молоді люди».
У ці роки було написано багато розповідей, за допомогою яких Фіцджеральд заробляв гроші, щоб забезпечити свій високий рівень життя.
Однак подальші роки життя Фіцджеральда виявляються дуже важкими. Заради заробітку він пише для «The Saturday Evening Post». Його дружина Зельда переживає кілька нападів шизофренії, починаючи з 1925 року, і поступово сходить з розуму. Вилікувати її не вдається. Фіцджеральд переживає болісну кризу і починає зловживати алкоголем.

У 1934 році він написав роман «Ніч ніжна», багато в чому автобіографічний - в ньому Фіцджеральд описав свій біль, битву за збереження шлюбу і зворотний бік їх розкішного життя. Однак в Америці книжка великим успіхом не користувалася. До кінця життя Фіцджеральд став думати, що в молодості багатство зіпсувало Зельду. 
У 1937 році Фіцджеральд вирішує стати сценаристом в Голлівуді. Там збирається компанія з молодих письменників, які також вирішили спробувати своє щастя. Там він знайомиться з Шейлою Грем і закохується в неї. Останні роки життя Фіцджеральд живе з нею, правда під час чергових запоїв він стає буйним і навіть жорстоким.
У жовтні 1939 року Фіцджеральд приступив до створення роману про життя Голлівуду - «Останній магнат», який залишився незавершеним. За три роки життя в Голлівуді він також написав серію розповідей і статей, в основному автобіографічного характеру, опублікованих після його смерті в збірнику «Крах».

Незадовго до смерті, в автобіографічній статті в журналі «Esquire», Фіцджеральд порівняв себе з розбитою тарілкою.
Френсіс Скотт Фіцджеральд помер від серцевого нападу 21 грудня 1940 року в Голлівуді.